A Földön új, gyilkos faj jelenik meg, mely agresszívan és brutálisan próbál elterjedni, és az emberiség helyére lépni Isten kiválasztottjaként: a "diclonius"-ok. A faj képviselői teljesen emberszerűek, azzal a különbséggel, hogy kis szarvaik vannak, és pusztító láthatatlan karjaik, melyek a hátukból nőnek ki, és amelyekkel a közelükben lévő élőlények életét hihetetlen gyorsasággal és kegyetlenséggel képesek kioltani. Emiatt a veszedelmes erő miatt egy szervezet a dicloniusokat még születésük után megöli, illetve elfogja őket, és laboratóriumukban kísérletezések sorozatának vetik alá őket.
Miután Lucy, egy fiatal nőnemű diclonius elszabadul a laboratóriumból, két tizenéves, Kouta, és unokatestvére, Yuka találnak rá a tengerparton. Szerencséjükre Lucy kettős személyiséggel rendelkezik: gyilkos énje helyett egy gyermeteg, beszédre is képtelen, védtelen kislányt látnak benne a fiatalok, akik hazaviszik magukkal a jövevényt. Az egyetlen szó, amit a lány ki tud mondani: "Nyuu", ezért így nevezik el. De mint kiderül, Lucy valódi énje nem halt meg, így hőseink hamarosan véres pusztítás közepén találják magukat, és lassanként fény derül a dicloniusok titkára, valamint Lucy és Kouta múltjára is...

Az Elfen Lied egyike azon animéknek, amik a legjobban megosztják a nézők véleményét, ami nem is csoda, hiszen a sorozat brutalitás-, vér-, és ecchi szintje kiemelkedően magasnak számít, ami ráadásul furcsa ellentétet képez a gyerekes karakterekkel és a történetbe beleszőtt szerelmi szállal.
A történet lassanként feltárja a szereplők múltját, és kapcsolataikat, időnként vidám - főleg ecchi poénokra alapozott - pillanatok hivatottak oldani a feszültséget, a sorozat döntő hányadában azonban a drámai szál dominál. A durva, részletesen ábrázolt véres és erőszakos jelenetek - melyeket sok esetben a női karakterek meztelensége is kísér - gondoskodnak arról, hogy a nézők véleménye szélsőségesen megosztott legyen a sorozatról.